Ureáza Helicobacter pylori: úvod do patogenézy a patobiochémie gastritídy

Zborník z 8. tematického zasadnutia Ruskej skupiny pre štúdium Helicobacter pylori, 18. máj 1999, Ufa

AA Nizhevich, R.Sh. Khasanov, republikánska detská klinická nemocnica, Ufa

Helicobacter pylori ureáza (urea amidohydrolase, EC 3.5.1.5) je najdôležitejším enzýmom mikroorganizmu, ktorý určuje hlavnú patogenézu akútnej a chronickej gastritídy typu B. Teraz sa zistilo, že viac ako 5% všetkých bunkových proteínov H. pylori je ureáza, ktorá označuje „mimoriadnu“ úroveň produkcie tohto enzýmu (1). Produkcia močoviny je markerom mnohých mikroorganizmov (najmä Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris a ďalších), ale H. pylori ich prekonáva v intenzite expresie enzýmu 2. (2, 3). Vlastnosti tohto enzýmu sú také jedinečné, že by sa mali diskutovať oddelene.

H. pylori je multimérny enzým s molekulovou hmotnosťou 380 000 ± 30 000 daltonov (4). Pôvodný proteín je tvorený 2 štruktúrnymi podjednotkami Ure A (26,5 Kilodalton) a Ure B (60,3 Kilodalton) a 5 ďalšími proteínmi: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. Tieto ďalšie proteíny obsahujú niklový ión Ni2 +, ktorého prítomnosť je nevyhnutná pre optimálnu kvantitatívnu aktivitu aktívneho centra apoenzýmu (5). Je zrejmé, že tieto polypeptidy tvoria komplexy s apoenzýmom počas tvorby katalytickej aktivity enzýmu. Úloha proteínu Ure I, ktorého prítomnosť významne neovplyvňuje aktivitu ureázy, nie je jasná (6). Význam iónu Ni2 + pre H. pylori je taký veľký, že v evolučnom procese bol vytvorený špeciálny mechanizmus, ktorý sprostredkováva transport iónov niklu do bakteriálnej bunky pomocou špeciálneho transportného membránového proteínu Nix A s molekulovou hmotnosťou 34 kilodaltonov (7). Tvorba aktívneho centra nevyhnutne vyžaduje 2 ióny Ni2 +. Aktívne centrum enzýmu je lokalizované v podjednotke Ure B a samotný enzým pozostáva zo 6 identických kópií každej z podjednotiek v ekvimolárnom množstve (ako Ure A, tak Ure B) (5). Enzým má absolútnu špecificitu pre jediný močovinový substrát, ktorý štiepi hydrolyticky na amoniak a kyselinu uhličitú. Afinita enzýmu a substrátu v H. pylori je desaťkrát vyššia ako afinita iných bakteriálnych patogénov (2, 3). Michaelisova konštanta (Km) enzýmu je 0,3 ± 0,1 mM močoviny (priemer 0,17 mM) (1, 4) a Km je absolútne adekvátna fyziologickým koncentráciám močoviny v obsahu žalúdka (3, 8). Izoelektrický bod enzýmu je 5,99 + 0,03 mm (3, 4). Optimálne pH sa rovná 8,2 a optimálna teplota zodpovedá 37 ° C (avšak pri t = 18 ° C vykazuje enzým pomerne vysokú aktivitu, ako v niektorých prípadoch pri t = 43 ° C) (2, 3). Je tiež nesmierne zaujímavé, že za určitých podmienok má ureáza vlastnosť tak konštitutívneho, ako aj indukovateľného enzýmu (9). Enzým je prevažne lokalizovaný v cytozole, ale ureáza môže byť exprimovaná na povrchu bakteriálnej bunky (10). Spojenie ureázy s povrchom bakteriálnej bunky je stabilizované dvojmocnými katiónmi Ca2 + a Mg2 +, zatiaľ čo iné katióny môžu inhibovať aktivitu ureázy (11). Ureáza sa podieľa na tvorbe takmer všetkých štádií patogenézy Helicobacter pyloriosis, od procesu primárnej kolonizácie žalúdočnej sliznice až po tvorbu žalúdočnej prekarcerózy u pacientov s chronickou infekciou Helicobacter pylori.

Ureáza ako faktor pri kolonizácii žalúdka N. pylori.

Helicobacter pylori, podobne ako väčšina mikroorganizmov, nie je tolerantný k nízkym hodnotám pH, zatiaľ čo pH média v žalúdku v dôsledku prítomnosti veľkých množstiev HCl je spravidla nižšie (2). Aby sa prežila a kolonizovala sliznica žalúdka, mikroorganizmy sú nútené prekonať ochrannú bariéru žalúdočnej šťavy pomocou špeciálneho evolučného mechanizmu spojeného s aktivitou mikrobiálnej ureázy.

Teda za fyziologických podmienok sa močovina obsahu žalúdka, kontinuálne dodávaná transudáciou z krvnej plazmy, hydrolyticky štiepi ureázou H. pylori na NH_s a kyselina uhličitá s následnou tvorbou hydroxidu amónneho a HCO₃-anión. Hydrolýza močoviny je ukončená tvorbou alkalických produktov, čo vedie k alkalizácii a lokálnemu zvýšeniu pH, a teda k ochrane mikroorganizmu pomocou perifokálneho amoniakového mraku, ktorý neutralizuje HC1 obsahu žalúdka (13-15). Táto práca je potvrdená mnohými experimentmi na laboratórnych zvieratách (16, 17). S použitím mutantných ureasovo negatívnych kmeňov H. pylori výskumníci nemohli dosiahnuť kolonizáciu žalúdka laboratórnych zvierat, zatiaľ čo ureasovo pozitívne kmene mali vysokú kontaminačnú kapacitu. Použitie špecifických inhibítorov ureázy (kyselina acetohydroxámová, fluórfenamid) tiež úplne zabránilo kontaminácii žalúdka laboratórnymi modelmi helikobaktérií (18, 19). Močovina z povrchu bakteriálnej bunky nie je uvoľňovaná autolýzou (t.j. smrťou samotnej bakteriálnej bunky), ale prostredníctvom selektívneho sekrečného mechanizmu, ktorý ešte nebol podrobne dešifrovaný (20). Úlohou tejto frakcie ureázy H. pylori v procese kolonizácie žalúdočného epitelu je neutralizovať kyslú agresiu mikroprostredia baktérie. Intracelulárna ureáza H. pylori spolu s reguláciou vonkajšieho pH okolo bunkovej steny stimuluje syntézu proteínov v kyslom prostredí obsahu žalúdka, čím sa zabezpečuje prežitie a reprodukcia mikroorganizmu (21). Nakoniec, hydrolyzujúca močovina v mikroprostredí (v pericelulárnom priestore a možno intracelulárne) neutralizuje penetráciu iónov H + cez bunkovú stenu baktérie, pričom si zachováva intracelulárny potenciál pH na úrovni požadovanej pre baktérie (14).

Ureáza ako regulátor rovnováhy dusíka N. pylori.

Syntéza proteínu H. pylori vyžaduje prítomnosť konštantného zdroja dusíka, bez ktorého je životaschopná aktivita baktérií jednoducho nemožná. Urease H. pylori, ktorá je dodávateľom veľkého množstva amoniaku, poskytuje mikroorganizmy dusíkom. Táto reakcia je katalyzovaná iným enzýmom mikroorganizmu glutamínsyntetázy. Vďaka týmto procesom NH₃ inkorporované do aminokyselín a potom premenené na proteín (v dôsledku reakcie amoniaku s glutamátom za vzniku glutamínu). Je možné, že evolučne podmienená kľúčová úloha ureázy je spojená práve s metabolickými a metabolickými procesmi spojenými s močovinovým dusíkom (23).

Spolu so zaistením prežitia N. pylori a kolonizácie žalúdka majú produkty vitálnej aktivity ureázy priamy účinok na štruktúry epitelového tkaniva hostiteľa.

Močovina a jej produkty ako toxické látky a faktory agresivity.

V súčasnosti sa preukázalo, že existuje pH gradient medzi lúmenom žalúdka a povrchom epitelu bunkového roztrúsenia, ktorý sa vyskytuje v slizovej vrstve a je spôsobený vylučovaním bikarbonátov v epitelových bunkách žalúdočnej sliznice, ktorá poskytuje optimálne pH na povrchu bunky. Je to tento gradient, ktorý zabraňuje poškodeniu buniek iónmi H +, pretože sliznicový gél spomaľuje rýchlosť inverznej difúzie iónov vodíka a počas tejto doby má hydrogenuhličitanový ión čas neutralizovať ióny H +, čím sa vytvára takzvaná "bariéra slizníc-bikarbonátov" (23, 24). Bazálna hydrogenuhličitanová sekrécia je 5-10% rýchlosti vylučovania HCl a zvyšuje sa so znižujúcim sa pH. Glykoproteínové zložky hlienu, ktoré tvoria ochrannú bariéru sliznice žalúdka, sú glykoproteínové komplexy s vysokou molekulovou hmotnosťou (molekulová hmotnosť 2x106), "zosieťované" proteínovými mostíkmi, ktoré sú zasa inkorporované s lipidmi do veľmi veľkých sférických miciel (25, 26), tvoria spojitú vrstvu odolnú voči proteolýze a chránia gastrický epitel pred pôsobením peptických faktorov. Sulfidové väzby medzi podjednotkami mukózneho povlaku sú zničené pepsínom gastrického obsahu na glykoproteínové monoméry alebo rozpustný hlien, ktorý nie je schopný vytvoriť gél. V tomto ohľade konštantná sekrécia antrum buniek produkujúcich hlien vyplní tok gélu z povrchu. Významnú úlohu zohráva skutočnosť, že je potiahnutá hydrofóbnymi fosfolipidmi (24). Parietálna ochranná vrstva tiež obsahuje močovinu. Močovina vstupuje do parietálnej vrstvy obsahu žalúdka extravazáciou z krvnej plazmy a sústreďuje sa v blízkosti medzibunkových priestorov (25, 27). V počiatočnom štádiu kolonizácie H. pylori, spolu s prekonaním bariérových funkcií žalúdočnej kyseliny, aby sa dosiahla adhézia na epitelové bunky, je nevyhnutné prekonať bariéru sliznice a bikarbonátu žalúdka. Skupina autorov z Veľkej Británie vo svojich prácach (26) uviedla, že podiel glykoproteínov s vysokou molekulovou hmotnosťou v stabilných štruktúrach hlienu bol významne znížený u pacientov s žalúdočným vredom spojeným s chronickou gastritídou spojenou s H. pylori, čo im umožnilo zvážiť tieto faktory. štrukturálne zmeny ako etiologický faktor peptického vredu. A keďže neexistuje žiadna korelácia medzi produkciou pepsínu (rovnako ako HC1 a žlčovým refluxom) a týmito zmenami, vedci dospeli k záveru, že tento jav je spojený buď s poruchou biosyntézy alebo s deštrukciou slizničnej bariéry. R. L. Sidebotham a kol. (25) navrhli, že mukolytický účinok by mohol byť spôsobený uhličitanom amónnym, ktorý sa vytvoril hydrolýzou močoviny začlenenej do eluentu počas frakcionácie filtrátu H. pylori. Experimentálna štúdia ureázy fazule jack bean v prítomnosti močoviny plne potvrdila tento predpoklad. Autori izolovali vysokomolekulárne proteíny žalúdočného hlienu z obsahu žalúdka zdravých dobrovoľníkov a zistili, že tieto štruktúry boli značne zničené počas inkubácie s filtrátom H. pylori s výraznou ureázovou aktivitou v prítomnosti močoviny s tvorbou fragmentov s molekulovou hmotnosťou 2 x 106. Okrem toho autori dokázali, že strata glykoproteínových častíc s vysokou molekulovou hmotnosťou žalúdočným mucínom je výsledkom destabilizačného účinku uhličitan-hydrogenuhličitanového pufra vytvoreného na povrchu sliznice v okamihu, keď ureáza hydrolyzuje močovinu prenesenú do žalúdka z krvnej plazmy. Autori teda opisujú 2 hlavné mechanizmy, ktoré podľa ich názoru znižujú bariérovú funkciu žalúdočného hlienu: 1) zrýchlenie životného cyklu a „obrat“ (obrat) epitelových buniek v prítomnosti H. pylori, v dôsledku čoho epiteliálne bunky „jednoducho nemajú dostatok času“ na biosyntézu sliz; 2) vysokomolekulárne štruktúry sú „rozobraté“ tvorbou tlmivého roztoku uhličitanu amónneho v dôsledku hydrolýzy ureázy a hlien depletovaný neprítomnosťou vysokomolekulových štruktúr stráca svoje hydrofóbne vlastnosti a má menšiu hydrofóbnu väzbovú oblasť v dôsledku lipidov, a tým stráca svoju pevnosť a viskózne vlastnosti. Významnú úlohu pri tvorbe tohto patofyziologického fenoménu niektorí autori odovzdávajú schopnosť amoniaku, vytvoreného ureázou H. pylori, zničiť fosfolipidovú monovrstvu v ochrannom sliznom géli a tak ďalej. depléciu hydrofóbnej bariéry žalúdočnej sliznice (28, 29). Japonskí výskumníci demonštrovali depléciu intracelulárneho mucínu sprostredkovanú NH3 v antru žalúdka (30).

Močovina H. pylori hydrolyzuje až 85% močoviny, transudovanej do obsahu žalúdka (31). NH sám₃ môže mať deštruktívny účinok na medzibunkové spojenia epitelu žalúdočnej sliznice (3).

Akumulovaný v infikovanom hliene v oblasti medzibunkových zlúčenín amoniak ničí fyziologickú mikroklímu parietálnej slizničnej bariéry, ktorá normálne udržuje vysoký a premenlivý gradient pH medzi žalúdočnou dutinou a povrchom epitelových buniek. Amoniak významne zvyšuje pH vo vnútri sliznice, čo vedie k zvýšeniu podielu neionizovaného amoniaku (32). Je dobre známe, že len neionizovaný amoniak je schopný preniknúť lipidovými membránami epitelových buniek a so zvýšením pH z 6,6 na 9,0 sa jeho penetračná schopnosť zvyšuje o 50%. Neionizovaný amoniak sa ľahko preniká do bunkovej membrány a konvertuje sa na NH₄ + a HE naopak zvyšuje intracelulárne a mitochondriálne hodnoty pH, a tým poškodzuje mitochondriálne a bunkové dýchanie a teda energetický metabolizmus a životaschopnosť buniek (33). Pri nastavovaní experimentu je spotreba kyslíka izolovanými bunkami a mitochondriami inhibovaná úmerne koncentrácii amoniaku. Zaujímavé je, že príznaky toxických účinkov amoniaku na gastrický epitel sú identické so zmenami, ktoré sú spojené so zvýšením pH média (32). Spolu s tým amoniak vyčerpáva alfa-ketoglutarát v cykle trikarboxylovej kyseliny a narušuje syntézu ATOP v bunkách s aeróbnou respiráciou, čo vedie k zhoršenej funkcii parietálnych buniek v kyseline produkujúcej časti žalúdočnej sliznice (14).

S. Hazell a A. Lee (27) predložili pôvodnú hypotézu, podľa ktorej NH₃ poškodzuje Na + / K + ATPázu gastrického epitelu, a teda systém protónového prechodu z žalúdočných žliaz do lúmenu žalúdka. K tomu dochádza v dôsledku rýchlej hydrolýzy močoviny ureázou H. pylori v medzibunkových priestoroch, čo na druhej strane zvyšuje tok translucidnej močoviny do žalúdočnej dutiny pozdĺž gradientu koncentrácie a na druhej strane (v dôsledku zvýšenia pH) vytvára tok. Na + do dutiny žalúdka a H + ióny hlboko do sliznice, čo vytvára fenomén ich reverznej difúzie a deštrukcie žalúdočnej sliznice. Okrem toho, podľa iných výskumníkov, alkalizácia povrchu žalúdočnej sliznice v dôsledku NH₄ + ióny vedú ku konkurencii medzi nimi a iónmi H + pre výmenu katiónov s iónmi Na + a oslabujú „čistý“ protónový tok, čím sa znižuje výmena Na + / H + v žalúdočnom hliene (39). Rovnaká skupina autorov potvrdila prítomnosť fenoménu reverznej difúzie vodíkových iónov (kyseliny) z žalúdočnej dutiny do epitelu chladiva počas infekcie Helicobacter pylori a zdôvodnila ďalší mechanizmus tohto javu neutralizáciou hydroxylových iónov v iónovách hlienu, ktoré sú tiež výsledkom intragastrickej hydrolýzy močoviny (32). Tieto údaje získali podporu od iných vedcov, ktorí spojili fenomén reverznej difúzie s akumuláciou vo vrstve hlienu NH.₃ a NSO₃ anióny (40).

Experimentálne sa zistilo, že supernatanty kultúr H. pylori v prítomnosti močoviny spôsobujú lýzu bunkových kultúr Vero a roztok amoniaku v koncentrácii 1,35 mmol / 1 a vyššie spôsobil identické bunkové zmeny (34). Autori tiež zistili, že aj pri fyziologických hodnotách pH môže roztok amoniaku v koncentrácii 2,7 mmol / l spôsobiť odlišné cytopatické účinky. Xu a kol. (8) vykonali podobnú sériu experimentov so supernatantom kultúr H. pylori a Vero buniek, ale autori modelovali v systéme koncentrácie močoviny zodpovedajúce fyziologickým koncentráciám v ľudskom žalúdku. Po 24 hodinách sa bunky podrobili intracelulárnej vakuolizácii, avšak podávanie ureázového inhibítora (kyselina acetohydroxámová) znížilo cytotoxický účinok v 75% prípadov. Experimenty so živými kultúrami H. pylori a bunkami línií CRL 1739 a HEP2 viedli k rovnakým výsledkom (35, 36).

Okrem vakuolizácie indukuje amoniak stázu v mikrovaskulatúre v bunkách žalúdočnej sliznice v mikrovaskulatúre, dezintegráciu buniek povrchového epitelu a ich nekrózu (37) a v kombinácii s ischémiou, závažným hemoragickým poškodením a ulcerogénnym účinkom (38). Klinické štúdie s chronickou gastritídou spojenou s H. pylori potvrdili výsledky experimentálnej práce a preukázali rovnaké zmeny v cievnom lôžku žalúdočnej sliznice (36).

Niektorí autori (41, 42) na vysvetlenie vakuolizácie bunkových kultúr v dôsledku cytotoxického účinku supernatantov baktérie H. pylori naznačujú, že cytotoxický proteín H. pylori indukuje intracelulárnu vakuolizáciu a že bunky s vákuovou väzbou sú citlivejšie na usmrcovanie NH.₃, ktoré potencujú účinok cytotoxínu. Je tiež možné, že kmene neschopné produkcie cytotoxínu vykazujú cytotoxické vlastnosti sprostredkované produkciou NH₃.

Ureázová aktivita H. pylori môže byť tiež zodpovedná za poškodenie sliznice žalúdka v dôsledku interakcie s imunitným systémom.

Urease H. pylori a jeho úloha v patogenéze poškodenia sliznice, potencovanej imunitným systémom.

A. Morris a kol. (43) zistili, že ureázová aktivita má vysoký stupeň korelácie s histologickými príznakmi chronickej gastritídy. Neskôr A. Triebling a kol. (44) potvrdili koreláciu medzi histologickým prejavom chronickej gastritídy u dospelých a úrovňou aktivity ureázy H. pylori, ktorá je zaznamenaná u pacientov s intenzívnou neutrofilnou infiltráciou žalúdočnej sliznice.

Názor na existenciu korelácie medzi neutrofilnou infiltráciou žalúdočnej sliznice a ureázovou aktivitou spôsobil veľké rozdiely, pretože niektorí výskumníci nemohli stanoviť súvislosť medzi aktivitou gastritídy a aktivitou ureázy helikobaktérií (45). Táto otázka zostala otvorená až do roku 1991, keď vedci dokázali demonštrovať ďalší patobiochemický mechanizmus tvorby chronickej gastritídy na pozadí pylorickej helikobakteriózy (46). Bolo zistené, že chronická "aktívna" gastritída, ktorá charakterizuje maximálnu závažnosť zápalu slizníc pri helikobakterióze a prejavuje sa neutrofilnou infiltráciou, je výsledkom biochemickej reakcie medzi kyselinou chlórnou (oxidant produkovaný myeloperoxidázou z fagozómu neutrofilov) a amoniakom s tvorbou monochlóracidázy.₂Cl (produkt interakcie NH₃ a kyselina chlórna) a hydroxylamín NH₂OH, ktoré sú najsilnejšími cytotoxickými faktormi, ktoré poškodzujú tkanivo žalúdka (47, 48). Cytotoxická aktivita možných metabolitov tohto procesu, zostrojeného v zostupnom poradí, bola nasledovná: monochlóramín> chlórnan sodný> chlorid amónny (49). Cytotoxicita monochloramínu je určená jeho vysokou lipofilitou a nízkou molekulovou hmotnosťou (50).

NH₃ je tiež schopný indukovať tvorbu superoxidaniónov a singletových kyslíkových radikálov neutrofilmi („kyslíková explózia“) a môže prispieť k výskytu akútnej gastritídy (51).

Samotná močovina je schopná pôsobiť ako aktivátor buniek monocytovo-makrofágovej série s použitím mechanizmu nezávislého od lipopolysacharidov H. pylori (52). Popri tom môže ureáza H. pylori pôsobiť ako chemotaktický faktor pre monocyty a neutrofily (53). V posledných rokoch sa zistilo, že ureáza hrá úlohu modulátora imunitných zápalových reakcií v pylorickej helikobakterióze. Heliáza H. pylori teda indukuje expresiu receptora interleukínu 2 na povrchu monocytov a expresiu interleukínu 8 a faktoru nekrózy nádorov (54).

Údaje získané na našej klinike potvrdili spojenie medzi ureázovou aktivitou H. pylori a zápalovými zmenami v žalúdočnej sliznici u detí infikovaných Helicobacter pylori (55, 56). Podľa výsledkov nášho výskumu, koncentrácia metabolitov hydrolýzy ureázy (najmä NH₃) korelujú so závažnosťou zápalu žalúdka.

Súčasne má ureáza H. pylori priamy toxický účinok na polymorfonukleárne neutrofily, znižuje ich funkčnú aktivitu a prispieva k reprodukcii H. pylori (50). Tento účinok je sprostredkovaný amoniakom, ktorý inhibuje degranuláciu neutrofilov, znižuje aktín cytoskeletu, zvyšuje depolymerizáciu aktínu a blokuje fagozóm a lyzozomálnu fúziu.

Zhrnutie vyššie uvedeného je zrejmé, že ureáza H. pylori je faktor, ktorý zaisťuje kolonizáciu žalúdka a prežitie baktérií v hostiteľskom organizme. Okrem toho metabolické produkty hydrolytických reakcií spojených s ureázou spôsobujú vážne poškodenie sliznice žalúdka u pacientov s helikobakteriózou. Dlhodobá perzistencia patogénu spôsobuje spolu so zápalom tvorbu prekanceróznych zmien.

Urease H. pylori a karcinóm žalúdka.

Akumulácia veľkých množstiev amoniaku v sliznici antra prispieva k rozvoju atrofických procesov. Výskyt atrofických zmien v žalúdočnej sliznici zvyčajne predchádza urýchlenie migrácie epitelových buniek. Experiment ukázal etiologickú úlohu amoniaku pri urýchľovaní migrácie bunkového epitelu a atrofii žalúdočnej sliznice u laboratórnych zvierat (57). V patogenetickom modeli karcinogenézy, ktorý vyvinula R. Correa, sa multifokálna atrofická gastritída považuje za potenciálne prekancerózny stav. V prípade kombinovaného účinku diétnych nitrozamínov (ktoré sú najsilnejšími induktormi karcinogenézy) a amoniaku u laboratórnych zvierat, dochádza k výraznému zrýchleniu bunkovej proliferácie s postupným vytváraním zle diferencovaných adenokarcinómov (58,59). Zároveň by bolo ťažké predstaviť si, že celá rozmanitosť patogenetických faktorov onkogenézy sa znížila na jednoduchý mechanický účinok amoniaku, bez ohľadu na úlohu genetických a iných faktorov. To je o to zrejmejšie, že u všetkých pacientov infikovaných H. pylori sa rozvinie rakovina žalúdka. Vyradenie úlohy ureázy ako potenciálneho promótora prekanceróznych zmien sliznice je však predčasné.

Úloha H. pylori ureasy sa práve začína skúmať a napriek pomerne veľkému počtu publikácií ešte nebola úplne dekódovaná. Ďalšie hĺbkové štúdie v tejto oblasti budú veľmi žiaduce pre konečné objasnenie mechanizmov výskytu chronickej gastritídy spojenej s H. pylori, najmä v detstve.

Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)

Helicobacter pylori (lat. Helicobacter pylori) je špirálová gramnegatívna mikroaerofilná baktéria infikujúca sliznicu žalúdka a dvanástnika. Niekedy sa nazýva Helicobacter pylori (pozri Z. Zimmerman, YS).

Mylné predstavy o Helicobacter pylori

Často, keď sa zistí Helicobacter pylori, pacienti sa začínajú obávať o ich eradikáciu (deštrukciu). Prítomnosť Helicobacter pylori v gastrointestinálnom trakte nie je dôvodom na okamžitú liečbu antibiotikami alebo inými prostriedkami. V Rusku počet nosičov Helicobacter pylori dosahuje 70% populácie a prevažná väčšina z nich netrpí žiadnymi ochoreniami gastrointestinálneho traktu. Postup eradikácie zahŕňa užívanie dvoch antibiotík (napríklad klaritromycínu a amoxicilínu). U pacientov so zvýšenou citlivosťou na antibiotiká sú možné alergické reakcie - od hnačky súvisiacej s antibiotikami (nie závažného ochorenia) až po pseudomembranóznu kolitídu, ktorej pravdepodobnosť je nízka, ale percento úmrtí je vysoké. Okrem toho má užívanie antibiotík negatívny vplyv na "priateľskú" črevnú mikroflóru, močové cesty a prispieva k rozvoju rezistencie na tento typ antibiotík. Existujú dôkazy o tom, že po úspešnej eradikácii Helicobacter pylori sa v najbližších rokoch najčastejšie resekuje žalúdočná sliznica, čo je 32 ± 11% po 3 rokoch, 82–87% po 5 rokoch a 90,9% po 7 rokoch ( Zimmerman Y.S.).

Kým sa neprejaví bolesť, nemá sa liečiť helikobakterióza. Okrem toho u detí vo veku do ôsmich rokov sa eradikačná liečba vôbec neodporúča, pretože ich imunita ešte nebola vytvorená, protilátky proti Helicobacter pylori sa nevyvinuli. Ak podstúpia eradikáciu pred dosiahnutím veku 8 rokov, potom po jednom dni po krátkom rozhovore s inými deťmi tieto baktérie „chytia“ (PL Shcherbakov).

Helicobacter pylori rozhodne vyžaduje eradikáciu, ak má pacient žalúdočný vred alebo dvanástnikový vred, MALTom alebo ak mal na rakovinu resekciu žalúdka. Mnohí renomovaní gastroenterológovia (nie všetci) tiež zahrňujú atrofickú gastritídu v tomto zozname.

Na zníženie rizika vzniku rakoviny žalúdka sa môže odporučiť eradikácia Helicobacter pylori. Je známe, že aspoň 90% prípadov rakoviny strupov je spojených s infekciou H. pylori (Starostin B.D.).

Faktory virulence Helicobacter pylori

Duodenálny vred súvisiaci s Helicobacter pylori

Schémy eradikácie Helicobacter pylori

Eradikácia Helicobacter pylori nie vždy dosahuje cieľ. Veľmi rozšírené a nevhodné použitie bežných antibakteriálnych činidiel viedlo k zvýšeniu rezistencie na Helicobacter pylori. Obrázok vpravo (prevzatý z článku Belousovej Yu.B., Karpovej OI, Belousovej D.Yu a Beketovej AS) ukazuje dynamiku rezistencie na metronidazol, klaritromycín a amoxicilín kmeňov Helicobacter pylori izolovaných od dospelých (vyššie). a od detí (dole). Bolo zistené, že v rôznych krajinách sveta (rôzne regióny) sa odporúča používať rôzne systémy. Nižšie sú uvedené odporúčania na eradikáciu Helicobacter pylori, ktoré sú stanovené v Štandardoch pre diagnostiku a liečbu chorôb súvisiacich s kyselinou a Helicobacter pylori, ktoré prijala Vedecká spoločnosť gastroenterológov Ruska v roku 2010. Voľba schémy eradikácie závisí od individuálnej neznášanlivosti špecifických liekov pre pacientov, ako aj od citlivosti kmeňov Helicobacter porum. drogy. Použitie klaritromycínu v schémach eradikácie je možné len v oblastiach, kde je jeho rezistencia nižšia ako 15–20%. V oblastiach s rezistenciou nad 20% sa odporúča použitie len po stanovení citlivosti Helicobacter pylori na klaritromycín bakteriologickou metódou alebo metódou polymerázovej reťazovej reakcie.

Antacidá môžu byť použité v komplexnej terapii ako symptomatický prostriedok av monoterapii pred meraním pH a diagnózou Helicobacter pylori.

Prvá línia antihelicobacter terapie

Možnosť 1. Jeden z inhibítorov protónovej pumpy (PPI) v štandardnej dávke (omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg, esomeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg) 2-krát denne a amoxicilín (500 mg 4-krát denne alebo 1000 mg denne). mg 2-krát denne) v kombinácii s klaritromycínom (500 mg 2-krát denne) alebo josamycínom (1000 mg 2-krát denne) alebo nifuratelom (400 mg 2-krát denne) počas 10-14 dní.

Možnosť 2. Lieky používané na možnosť 1 (jedna z IPP v štandardnej dávke, amoxicilín v kombinácii s klaritromycínom alebo josamycínom alebo nifuratelom) s pridaním štvrtej zložky - trihydrogén-dicitrát bizmutu 120 mg 4-krát denne alebo 240 mg 2-krát denne do 10 - 14 dní.

Možnosť 3 (v prítomnosti atrofie žalúdočnej sliznice s achlorhydriou, potvrdená pri pH-metrii). Amoxicilín (500 mg 4-krát denne alebo 1000 mg 2-krát denne) v kombinácii s klaritromycínom (500 mg dvakrát denne) alebo josamycínom (1000 mg dvakrát denne) alebo nifuratelom (400 mg dvakrát denne). deň) a tri draselný dismrát bizmutu (120 mg 4-krát denne alebo 240 mg 2-krát denne) počas 10-14 dní.

Poznámka. Ak sa defekt vredu zachová podľa výsledkov kontrolnej endoskopie, 10 - 14 deň od začiatku liečby sa odporúča pokračovať v terapii trikalium bizmutitým (120 mg 4-krát denne alebo 240 mg 2-krát denne) a / alebo polovičnou dávkou PPI počas 2 - 4 dní. 3 týždne. Tiež sa indikuje predĺžená terapia trihydrogén-dicitrátom bizmutu, aby sa zlepšila kvalita jazvy po vrede a skoré zníženie zápalového infiltrátu.

Možnosť 4 (odporúča sa len pre starších pacientov v situáciách, keď nie je možná úplná liečba antihelicobacter):

a) PPI v štandardnej dávke v kombinácii s amoxicilínom (500 mg 4-krát denne alebo 1000 mg 2-krát denne) a dihydrátom trikáliu bizmutitého (120 mg 4-krát denne alebo 240 mg 2-krát denne) počas 14 dní

b) trojmocný dicitrát bizmutu 120 mg 4-krát denne počas 28 dní. V prítomnosti bolesti - krátky priebeh IPP.

Možnosť 5 (v prítomnosti polyvalentnej alergie na antibiotiká alebo odmietnutie antibiotickej liečby pacientom). Jeden z IPP v štandardnej dávke v kombinácii s 30% vodným roztokom propolisu (100 ml 2-krát denne nalačno) počas 14 dní.

Terapia druhej línie antihelicobacter

Uskutočňuje sa v neprítomnosti eradikácie Helicobacter pylori po terapii prvej línie.

Možnosť 1. Jeden z IPP v štandardnej dávke, bismut trihydrogenfosforečnan draselný 120 mg 4-krát denne, metronidazol 500 mg 3-krát denne, tetracyklín 500 mg 4-krát denne počas 10-14 dní.

Možnosť 2. Jeden z IPP v štandardnej dávke, amoxicilín (500 mg 4-krát denne alebo 1000 mg 2-krát denne) v kombinácii s prípravkom nitrofuránu: nifuratel (400 mg 2-krát denne) alebo furazolidón (100 mg 4-krát denne) ) a tri draselný dismrát bizmutu (120 mg 4-krát denne alebo 240 mg 2-krát denne) počas 10-14 dní.

Možnosť 3. Jedným z IPP v štandardnej dávke je amoxicilín (500 mg 4-krát denne alebo 1000 mg 2-krát denne), rifaximín (400 mg 2-krát denne), tri draselný dismrát bizmutu (120 mg 4-krát denne) na liečbu. 14 dní.

Terapia tretej línie antihelicobacter

Pri absencii eradikácie Helicobacter pylori po liečbe druhej línie sa odporúča zvoliť liečbu až po stanovení citlivosti Helicobacter pylori na antibiotiká.

V poslednom desaťročí bolo vyvinuté veľké množstvo rôznych schém eradikácie Helicobacter pylori. V článku „De-nol“ sú k dispozícii niektoré tripotraselné programy na báze bismutu.

Odporúčania Maastricht IV v schémach eradikácie H. pylori

V roku 1987 bola založená európska infekčná skupina H. pylori - európska študijná skupina helicobacter pylori (EHSG), ktorej cieľom bolo podporiť interdisciplinárne štúdie patogenézy ochorení súvisiacich s H. pylori. V mieste prvej zmierovacej konferencie sa všetky dohody nazývajú Maastricht. Štvrtá konferencia o konsenze sa uskutočnila v novembri 2010 vo Florencii. Vypracovanie usmernení (odporúčaní) na základe výsledkov tejto konferencie trvalo dva roky. Schémy eradikačnej terapie podľa konsenzu Maastricht IV sú uvedené na obrázku nižšie (Maev IV a ďalšie):

Odborné lekárske publikácie týkajúce sa chorôb spojených s Helicobacter pylori

• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. a kol., Klinické odporúčania Ruskej gastroenterologickej asociácie na diagnostiku a liečbu infekcie Helicobacter pylori u dospelých pacientov RHGGK. 2018. Č. 28 (1). 55-77.
  
• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A. et al., Liečba infekcie Helicobacter pylori: mainstream a novation // Ros Journ gastroenterol hepatol Colproctol. 27 (4). 4-21.
  
• Normy pre diagnostiku a liečbu ochorení súvisiacich s kyselinou a Helicobacter pylori (Piata dohoda z Moskvy) XIII. Kongres NOGR. 12. marec 2013
  
• Normy pre diagnostiku a liečbu chorôb súvisiacich s kyselinou a Helicobacter pylori (Štvrtá dohoda z Moskvy) / Smernice č. 37 Ministerstva zdravotníctva Moskvy. - M.: TsNIIG, 2010. - 12 s.
  
• Kornienko E.A., Parolova N.I. Antibiotická rezistencia Helicobacter pylori u detí a výber terapie // Otázky modernej pediatrie. - 2006 - zväzok 5. - č. 46-50.
  
• Zimmerman Ya.S. Problém rastúcej rezistencie mikroorganizmov voči antibiotickej terapii a možnosti eradikácie infekcie Helicobacter pylori / V knihe: Nevyriešené a kontroverzné problémy modernej gastroenterológie. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
  
• Diagnostika a liečba infekcie Helicobacter pylori - správa z konsenzuálnej konferencie Maastricht IV / Florence // Bulletin lekára. Zvláštne vydanie 1. 2012. s.
  
• Isakov V.A. Diagnóza a liečba infekcie Helicobacter pylori: IV Maastrichtská dohoda / Nové smernice pre diagnostiku a liečbu infekcie H.Pylori - Maastricht IV (Florencia). Najlepšia klinická prax. Ruské vydanie. 2012. Vydanie 2. S.4-23.
  
• Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N., Kochetov S.A., Andreev N.G., Dicheva D.T. Moderné aspekty diagnostiky a liečby infekcie Helicobacter pylori // Lekárska rada. 2012. №8. C. 10–19.
  
• Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Maastricht IV.
  
• Rakitin B.V. Informácie o konferencii o konsenze o diagnóze a liečbe infekcie Helicobacter pylori "Maastricht V" zo správy M. Leia na 42. vedeckom zasadnutí Ústredného výskumného ústavu jadrového výskumu, 2. - 3. marec 2016.
  
• Maev I.V., Rapoport S.I., Grechushnikov V.B., Samsonov A.A., Sakovich L.V., Afonin B.V., Ayvazova R.A. Diagnostický význam respiračných testov pri diagnostike infekcie Helicobacter pylori // Klinická medicína. 2013. Č. 2. P. 29–33.
  
• Kazyulin A.N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. et al., Optimalizácia terapie H. pylori v modernej klinickej praxi // Consilium medicum. - 2016. - №8. - Zväzok 18. S. 32-36.
  
• Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A et al. Manažment infekcie Helicobacter pylori - Maastricht V / Florence Consensus Report Gut 2016; 0: 1–25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
  
• Starostin B.D. Liečba infekcie Helicobacter - Maastricht V / Florence Consensus Report (preklad s poznámkami) // Gastroenterológia v Petrohrade. 2017; (1): 2-22.
  
• Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. a ďalšie Diagnostika a liečba infekcie Helicobacter pillory. Ustanovenia konsenzu Maastrichtu V (2015) // Archív vnútorného lekárstva. Klinické usmernenia. - № 2. - 2017. S. 85-94.
  
• Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori-negatívna vredová choroba: historické fakty a moderná realita. Farmateka. 2017; Gastroenterológia / hepatológia: 16-20.

Na internetovej stránke www.gastroscan.ru v katalógu literatúry sa nachádza sekcia „Helicobacter pylori“ obsahujúca lekárske odborné články o gastrointestinálnych ochoreniach spojených s Helicobacter pylori.

Eradikácia Helicobacter pylori u tehotných a dojčiacich matiek

Prevalencia Helicobacter pylori v rôznych krajinách av Rusku

Podľa Svetovej gastroenterologickej organizácie (Helicobacter pylori v rozvojových krajinách, 2010, WGO), viac ako polovica svetovej populácie sú nosiče Helicobacter pylori a frekvencia infekcie sa medzi jednotlivými krajinami, ako aj v rámci týchto krajín značne líši. Vo všeobecnosti sa infekcia zvyšuje s vekom. V rozvojových krajinách je infekcia Helicobacter pylori výrazne výraznejšia u mladých ľudí ako vo vyspelých krajinách.

Helicobacter pylori

Peptický vred je ochorenie, ktoré je charakterizované prítomnosťou vredu na sliznici žalúdka alebo dvanástnikovým vredom. Objav H. pylori viedol k revolúcii v myšlienkach o etiológii, patogenéze, liečbe a prevencii peptického vredu. Vredová choroba je takmer 100% asociovaná s Helicobacter pylori. Významnú úlohu zohrávajú aj stresové faktory a psychologické charakteristiky pacientov, ako aj genetické faktory vo vývoji ochorenia.

Morfologické a kultúrne vlastnosti - podobné Campylobacter. Preferuje čokoládový agar.

Biochemické vlastnosti. Má ureázu, oxidázu a katalázu pozitívne.

Antigénne vlastnosti. Má O- a H-antigény.

Patogenéza lézií. Helicobacter prenikajú cez vrstvu hlienu (častejšie v antru a dvanástniku), viažu sa na epitelové bunky, prenikajú do krypty a slizničných žliaz. Antigény baktérií (primárne LPS) stimulujú migráciu neutrofilov a spôsobujú akútny zápal. Helicobacter lokalizovaný v oblasti intercelulárnych pasáží, v dôsledku chemotaxie na močovine a hemíne (deštrukcia hemoglobínu erytrocytov v mikrovaskulatúre). Pri pôsobení ureázy helicobacter sa močovina rozkladá na amoniak, ktorý je spojený s poškodením sliznice žalúdka a dvanástnika. Mnoho enzýmov (mucináza, fosfolipáza atď.) Môže tiež stimulovať integritu slizníc.

Faktory patogenity H. pylori primárne zahŕňajú faktory kolonizácie (adhézia, pohyblivosť), faktory perzistencie a faktory spôsobujúce ochorenie. Kľúčové faktory v tropizme a patogenite H. pylori zahŕňajú mechanizmy adhézie a sekrécie bakteriálnych toxínov. Predložili sa dôkazy o vedúcej úlohe antigénu Lewis B ako receptora pre adhéziu. Okrem toho sú dôležité žalúdočné mucíny a sulfatidy žalúdočnej sliznice. Bol detegovaný proteín Bab A patogénu (adhezínu), ktorý umožňuje, aby sa mikroorganizmus viazal na antigén krvnej skupiny Lewis B prítomný na povrchu epitelových buniek žalúdka. Ďalšími faktormi patogenity sú klietka A (gén asociovaný s cytotoxínom) a vac A (cytotoxín s vakuoláciou). Kmene exprimujúce tieto virulentné markery patria k kmeňom prvého typu, ktoré sú spojené so zvýšeným ulcerogénnym a zápalovým potenciálom, na rozdiel od kmeňov druhého typu, ktoré tieto faktory nemajú.

Prítomnosť všetkých troch faktorov (Bab A, cag A, vacA) je nevyhnutná pre manifestáciu patogénnych vlastností H. pylori (triplet-pozitívne kmene). Škodlivý účinok na sliznicu môže byť spojený s priamym pôsobením bakteriálnych toxínov a nepriamym účinkom cez imunitný systém. Predĺžená perzistencia patogénu je spojená s radom mechanizmov, ktoré umožňujú prekonať ochranné bariéry sliznice a schopnosť tvoriť kokové, nepatogénne formy.

H. pylori nevedie vždy k vzniku peptického vredu, avšak s peptickým vredom sa tento patogén neustále deteguje. Faktory, ktoré určujú ulcerogenicitu H. pylori, sa podrobne študujú.

Laboratórna diagnostika by mala byť komplexná, založená na niekoľkých testoch. Detekčné metódy môžu byť invazívne (súvisiace s potrebou odobrať bioptické vzorky sliznice) a neinvazívne (nepriame).

Hlavné metódy detekcie H. pylori vo vzorkách slizničnej biopsie.

1. Mikroskopické metódy (zafarbené hematoxylínom - eozínom, akridínovým pomarančom, Gramom, vodným fuchsínom, injekciou striebra; mikroskopiou s fázovým kontrastom s určením mobility).

2. Stanovenie aktivity ureázy.

3. Izolácia a identifikácia patogénu na pevnom médiu (zvyčajne krvi). Plodiny vykonávané na krvnom agare, krvnom agare s amfoterricínom, erytritol-agar s amfoterricínom. Kultivovaný počas 5-7 dní pri 37 ° C v mikroaerofilných, aeróbnych a anaeróbnych podmienkach. Afilácia je determinovaná morfológiou mikroorganizmov a ich kolónií, pohybom špirály, rastom v mikroaerofilných podmienkach a nedostatkom rastu za aeróbnych a anaeróbnych podmienok a pri teplotách +25 a + 42 ° C, prítomnosťou oxidázovej, katalázovej a ureázovej aktivity.

4. Identifikácia antigénov patogénov v teste ELISA.

5. Diagnostika PCR - najcitlivejší a špecifický test.

Medzi neinvazívne metódy patrí "dychový test", ELISA na detekciu protilátok IgG a IgA.

Liečba je komplexná, s využitím metód rehabilitácie (eradikácia patogénu). De-NOL (koloidný subcitrát bizmutu), ampicilín, trichopol (metronidazol) atď.

Testovacie otázky:

1. Všeobecné charakteristiky baktérií črevnej skupiny. Všeobecné princípy mikrobiologickej diagnostiky črevných infekcií.

2. Klasifikácia patogénnej Escherichia coli. Morfologické, biologické a antigénne vlastnosti Escherichia.

3.Patogenéza kolibacilózy spôsobenej rôznymi skupinami patogénnej kolibacilózy. Mikrobiologická diagnostika.

4. Morfologické a biologické vlastnosti salmonely. Klasifikácia salmonely. Antigénna štruktúra salmonely. Schéma Kaufman-White.

5. Patogenéza paratofných infekcií týfusu a toxikoinfekcií potravy Salmonella.

6. Metódy mikrobiologickej diagnostiky týfusu a paratyphoidu v rôznych časoch ochorenia. Sérologická diagnóza týfusovej horúčky. Vidalova reakcia.

7. Metódy mikrobiologickej diagnostiky toxikoinfekcií Salmonella

8. Klasifikácia, morfologické a biologické vlastnosti Shigelly.

9. Patogenéza a mikrobiologická diagnostika bakteriálnej dyzentérie (shigelózy).

10. Klasifikácia, morfologické a biologické vlastnosti Vibrio cholerae.

11. Metódy mikrobiologickej diagnostiky cholery. Expresná diagnostika cholery.12 Prípravky na špecifickú prevenciu, liečbu a diagnostiku chorôb spôsobených patogénnymi baktériami črevnej skupiny.

194.48.155.252 © studopedia.ru nie je autorom materiálov, ktoré sú zverejnené. Ale poskytuje možnosť bezplatného použitia. Existuje porušenie autorských práv? Napíšte nám Kontaktujte nás.

Zakázať adBlock!
a obnoviť stránku (F5)
veľmi potrebné

Patogenéza Helicobacter pylori

Prečo sa u HelicobacterPylori vyvinie adenokarcinóm žalúdka s predĺženou perzistenciou v žalúdku?

Helicobacter pylori je karcinogén typu I (t. J. Povinný karcinogén). Sekvenciu udalostí vo vývoji adenokarcinómu žalúdka ako výsledok chronickej infekcie Helicobacter pylori možno znázorniť nasledovne: t

Neobývaná sliznica žalúdka - infekcia Helicobacter pylori - vývoj povrchovej gastritídy - rozvoj atrofickej gastritídy - metaplázie žalúdočného epitelu črevného typu - dysplázia epitelu sliznice žalúdka, adenokarcinóm žalúdka.

Riziko vzniku adenokarcinómu žalúdka je obzvlášť veľké, ak sa vyskytla infekcia s kmeňmi Helicobacter Pylori, ktoré obsahujú vo svojom genóme „ostrovčekový gigár“. Ďalšou dôležitou podmienkou pre rozvoj adenokarcinómu je redukcia kyslej tvorby žalúdka a rozvoj pangastritídy. „Cag A-pozitívne“ kmene Helicobacter Pylori stimulujú tvorbu IL-8 v epitelových bunkách žalúdka, ktoré priťahujú neutrofily a makrofágy k zápalovému zameraniu. Syntetizujú IL-1 a TNF-, ktoré pomáhajú znižovať tvorbu HCl parietálnymi bunkami žalúdka. Okrem toho sú tieto zmeny najvýraznejšie u jedincov s vysokou úrovňou expresie alely génu zodpovedného za syntézu IL-ľ. Zvýšená tvorba prozápalových cytokínov zvyšuje riziko chronickej atrofickej gastritídy súvisiacej s prekanceróznymi ochoreniami žalúdka. Prítomnosť „ostrovčekovej klietky A“ v genóme Helicobacter Pylori je tiež spojená so stimuláciou proliferácie gastrických epitelových buniek a zhoršenou apoptózou týchto buniek. Okrem toho Helicobacter pylori tvorí toxíny, ktoré spôsobujú priame poškodenie DNA. Toto poškodenie sa zhoršuje pôsobením vysokých koncentrácií reaktívneho kyslíka a dusíka. V podmienkach hypochlorhydrie žalúdočnej šťavy sa významne znižuje obsah najdôležitejšieho antioxidantu, kyseliny askorbovej, a preto sa významne zvyšuje "očakávaná dĺžka života" ROS a AFA. S dlhodobou perzistenciou v žalúdku Helicobacter Pylori sa obsah lipofilných antioxidantov, -karoténu a -tokoferolu, ktoré zabraňujú akumulácii potenciálne nebezpečných nitrozamínov, prudko znižuje v bunkách žalúdočnej sliznice. V tomto štádiu vykazuje 30-50% pacientov v epitelových bunkách sliznice žalúdka rôzne mutácie génu p53. V priebehu času sa v epitelových bunkách sliznice žalúdka akumulujú mutácie v iných génoch, ktoré sa podieľajú na karcinogenéze. Metaplázia žalúdočného epitelu sa vyskytuje v črevnom type, potom dochádza k jeho dysplázii a riziko vzniku adenokarcinómu žalúdka sa mnohokrát zvyšuje.

Patogenéza helikobakteriózy

Keď infekčná dávka patogénu (104-105 buniek) preniká do žalúdka, priľne k bunkám gastrického epitelu s maximálnou koncentráciou v oblasti medzibunkových priestorov. Toto je pravdepodobne spôsobené chemotaxiou baktérií na miesta vylučovania močoviny a hemínu, ktoré sa používajú na vitálnu aktivitu mikróbov. Močovina štiepená ureázovými baktériami sa mení na amoniak a oxid uhličitý, ktorý vytvára ochrannú vrstvu okolo kolónií mikróbov a chráni ich pred nepriaznivým pH v žalúdku. Súčasne je amoniak jedným z faktorov, ktoré poškodzujú bariéru slizníc a bikarbonátov a sliznicu žalúdka. Medzi ďalšie faktory ovplyvňujúce gastrický epitel patrí cytotoxín a množstvo vysoko aktívnych enzýmov vylučovaných baktériami. Životne dôležitá aktivita Helicobacter je spojená výlučne s epitelom gastrického typu. Preto je patológia dvanástnika (alebo iných častí čreva a pažeráka) spôsobená Helicobacterom možná len v prítomnosti žalúdočnej metaplázie v dvanástniku (alebo v iných častiach gastrointestinálneho traktu) [35].

Po adhézii helikobakteru k epitelu gastrického typu sa môžu vyskytnúť dva varianty priebehu infekčného procesu.

Prvým je primárny potenciál patogénu, v ktorom nie sú žiadne klinické prejavy ochorenia, ale je možné detegovať minimálne výrazné morfologické zmeny v sliznici. Výsledkom je asymptomatický priebeh sprevádzaný vylučovaním baktérií av prípadoch závažnej imunodeficiencie sa vyskytujú príznaky chronickej gastritídy [43].

Druhou je akútna gastritída, sprevádzaná klinickými príznakmi a charakteristickou morfológiou. Je zaznamenaná infiltrácia žalúdočnej sliznice segmentovanými jadrovými leukocytmi a makrofágmi, ktoré fagocytujú časť helikobakteru. Dôsledkom je vylučovanie mediátorov imunitnej reakcie makrofágmi: faktor nekrózy nádorov, interleukín-1, cytokináza. Ich vplyv na prostaglandín syntetázu - prostaglandínový systém zvyšuje zápalovú odpoveď [44].

Po poklese akútnych udalostí sa spravidla vyvíja chronická forma gastritídy. V tomto prípade je sliznica žalúdka prevažne infiltrovaná lymfocytmi. Najväčšie morfologické zmeny sa nachádzajú v antru žalúdka.

Takže helikobaktérie sú hlavnými etiopatogenetickými faktormi vo vývoji chronickej antrálnej gastritídy (chronická gastritída typu B).

V genéze vývoja vredu mediogas je rozpor medzi agresívnou schopnosťou žalúdočnej šťavy a rezistenciou sliznice bikarbonátu a samotnou žalúdočnou sliznicou, poškodenou bakteriálnymi faktormi [44].

Súvislosť medzi infekciou Helicobacter a dvanástnikových vredov možno schématicky takto: poškodenie sliznice-hydrogénuhličitan bariéru a sliznice faktorov žalúdka, vrátane zvýšenej kyslosti v pyloru žalúdku, čo spôsobuje žalúdočné metaplázia v duodene, a potom sa rozšíril H. pylori zo žalúdka do duodena ( do oblastí gastrickej metaplázie), potom sa vyvíja aktívna duodenitída (na pozadí stavu imunodeficiencie a iných priaznivé faktory), napokon vzniká dvanástnikový vred (ktorého pôvodom je posilnenie agresívnych vlastností žalúdočnej šťavy).

Predpokladá sa tiež, že chronická Helicobacter gastritis nie je len rizikovým faktorom pri vývoji peptického vredu, ale aj rakoviny žalúdka [39].

Patogenéza Helicobacter pylori

Na rozdiel od akútnej gastritídy sú príznaky chronickej gastritídy zvyčajne menej výrazné, ale konštantnejšie. Nevoľnosť a nepríjemné pocity sa môžu vyskytnúť v hornej časti brucha, niekedy sprevádzané vracaním, ale krvavé zvracanie nie je typické. Najčastejšou príčinou chronickej gastritídy je infekcia H. pylori. Pred uznaním hlavnej úlohy H. pylori bola hlavná príčina chronickej gastritídy posudzovaná inými pretrvávajúcimi stimulmi, vrátane psychologického stresu, kofeínu, alkoholu a fajčenia.

Autoimunitná gastritída (najčastejšia príčina atrofickej gastritídy) je menej ako 10% všetkých pozorovaní chronickej gastritídy a je najčastejšou formou chronickej gastritídy u pacientov bez infekcie H. pylori. Menej často je chronická gastritída indukovaná radiačnou terapiou, chronickým refluxom žlče, mechanickou traumou alebo systémovými ochoreniami, ako je Crohnova choroba, amyloidóza, ochorenie štep verzus hostiteľ.

Objav H. pylori spôsobil revolúciu v chápaní chronickej gastritídy. Tieto špirálové alebo zakrivené mikroorganizmy sú detegované vo vzorkách biopsie žalúdka u takmer všetkých pacientov s dvanástnikovým vredom a u väčšiny jedincov s žalúdočným vredom alebo chronickou gastritídou. Nositeľ Nobelovej ceny Barry Marshall vo svojom slávnom experimente vypil roztok obsahujúci H. pylori a vyvolal miernu gastritídu. To nie je celkom správna a bezpečná metóda štúdia infekčných chorôb, ktorá ukázala patogenitu H. pylori.

Akútna infekcia H. pylori vo väčšine prípadov nie je sprevádzaná žiadnymi zjavnými príznakmi a lekárska starostlivosť nie je potrebná, ale chronická gastritída nakoniec spôsobí, že pacient navštívi lekára. H. pylori sa nachádza u 90% jedincov s chronickou gastritídou, hlavne antrálnou. H. pylori hrá dôležitú úlohu vo vývoji iných ochorení žalúdka a dvanástnika.

Napríklad zvýšenie sekrécie kyseliny chlorovodíkovej, ku ktorej dochádza pri gastritíde spojenej s Helicobacter, môže spôsobiť peptický vred. Okrem toho infekcia H. pylori zvyšuje riziko rakoviny žalúdka.

a) Epidemiológia. Riziko infekcie H. pylori v Spojených štátoch zahŕňa chudobu, preľudnenie, etnický pôvod (príslušníci negroidnej rasy a potomkovia domorodého obyvateľstva v Mexiku majú zvýšené riziko), nízku úroveň vzdelania, život vo vidieckych oblastiach a narodenie mimo Spojených štátov. Úroveň kolonizácie H. pylori sa celosvetovo pohybuje od 10 do 80%. V oblastiach s vysokou úrovňou kolonizácie H. pylori sa infekcia vyskytuje už v detstve, potom infekcia pretrváva celé desaťročia.

Spôsob prenosu H. pylori nie je presne definovaný, ale keďže ľudia sú jedinými známymi rezervoármi infekcie, najpravdepodobnejšími spôsobmi prenosu sú orálne-orálne, fekálne-orálne a domácnosti. Podobný mikroorganizmus, H. heilmannii, spôsobuje podobné ochorenie, ale jeho rezervoármi sú mačky, psy, ošípané a primáty. Morfologicky sú H. pylori a H. heilmannii ťažko rozpoznateľné, ale identifikácia infekcie H. heilmannii je dôležitá, pretože označuje potrebu liečby domácich zvierat, aby sa zabránilo reinfekcii hostiteľského zvieraťa.

b) Patogenéza. Infekcia H. pylori je najčastejšou príčinou chronickej gastritídy. Ochorenie sa prejavuje hlavne vo forme antrálnej gastritídy s hypersekréciou kyseliny chlorovodíkovej za podmienok hypogastrinémie. Títo pacienti majú zvýšené riziko vzniku dvanástnikových vredov a srdcové oddelenie je do tohto procesu veľmi zriedkavo zapojené. U mnohých pacientov postupuje gastritída a zahŕňa telo a spodnú časť žalúdka (pangastritídu).

H. pylori sa prispôsobil existencii v špeciálnom ekologickom výklenku, reprezentovanom hlienom na povrchu gastrického epitelu. Hoci H. pylori môže napadnúť sliznicu žalúdka, nie je detegovaný histologickým vyšetrením, preto úloha takejto invázie do vývoja ochorenia nie je známa.

Virulenciu H. pylori zabezpečujú 4 faktory:
- bičík, umožňujúci baktériám pohybovať sa v hrubom hliene;
- ureázu, ktorá tvorí amoniak z endogénnej močoviny, a tak lokálne zvyšuje pH v žalúdku;
- adhezíny, ktoré zvyšujú priľnavosť baktérií na povrch foveolárnych buniek;
- cytotoxický asociovaný gén A (CagA), ktorý môže byť zapojený do vývoja vredu alebo rakoviny (tento mechanizmus nie je úplne známy).

Mechanizmy, ktorými H. pylori spôsobuje gastritídu, nie sú úplne definované, ale je známe, že infekcia vedie k zvýšeniu vylučovania kyseliny chlorovodíkovej a narušeniu normálnych ochranných mechanizmov v žalúdku a dvanástniku. Gastritída spojená s Helicobacter je teda výsledkom nerovnováhy medzi faktormi ochrany sliznice žalúdka a dvanástnika a faktormi poškodzujúcimi túto ochranu.

Postupom času sa chronická anrilová gastritída súvisiaca s Helicobacter rozvíja na pangastritídu, ktorá je sprevádzaná multifokálnou atrofiou slizníc (multifokálna atrofická gastritída), zníženou sekréciou kyseliny chlorovodíkovej, intestinálnou metapláziou a zvýšeným rizikom vzniku adenokarcinómu žalúdka. Mechanizmy, ktoré sú základom tohto procesu, nie sú známe, ale interakcie medzi hostiteľským organizmom a baktériou pravdepodobne hrajú kľúčovú úlohu.

Napríklad niektoré typy polymorfizmov génu kódujúceho syntézu pro-zápalového cytokínu IL-lb korelujú s rozvojom pangastritídy po infekcii H. pylori. Polymorfizmus TNF génu a niekoľko ďalších génov spojených so zápalovou odpoveďou tiež ovplyvňujú výsledok infekcie H. pylori. Závažnosť ochorenia môže byť spôsobená genetickými vlastnosťami kmeňov H. pylori. Napríklad gén CagA (marker patogenity) je detegovaný v 50% všetkých kmeňov H. pylori a v 90% kmeňov mikroorganizmov izolovaných v populáciách s vysokým rizikom vzniku rakoviny žalúdka.

c) Morfológia. V bioptických vzorkách žalúdočnej sliznice infikovaných pacientov sa zvyčajne deteguje H. pylori. Mikroorganizmy sú koncentrované v povrchovej vrstve hlienu, pokrývajúc epitelové bunky a krčné žľazy. Rozloženie H. pylori môže byť nerovnomerné, oblasti s masívnou kolonizáciou môžu hraničiť s oblasťami, kde sú prítomné jednotlivé mikroorganizmy. V závažných prípadoch baktérie úplne pokrývajú celý luminálny povrch foveolárnych a krčných buniek a môžu dokonca preniknúť do žalúdočných jamiek. Mikroorganizmy sú lepšie detegované špeciálnym farbením.

H. pylori má tropizmus k epitelu žalúdka a zvyčajne sa nenachádza v oblastiach črevnej metaplázie žalúdočnej sliznice a dvanástnika. Avšak H. pylori sa nachádza v oblastiach pylorickej metaplázie chronicky poškodenej duodenálnej sliznice alebo v sliznici žalúdočného typu počas Barrettovho pažeráka.

Obvykle sa H. pylori deteguje v antru žalúdka. Kardiálne oddelenie, napriek jasnému vzťahu medzi jeho kolonizáciou a antromom, je zriedkavo ovplyvnené. Prítomnosť H. pylori je netypická pre sliznice produkujúce kyselinu na dne a na tele žalúdka, okrem prípadov masívnej kolonizácie. Pre diagnózu gastritídy spojenej s Helicobacter je teda výhodná biopsia z antra. Počas endoskopického vyšetrenia je sliznica antra infikovaná H. pylori obvykle hyperemická a má hrubozrnný alebo nodulárny vzhľad.

Zápalový infiltrát je zvyčajne charakterizovaný rôznym počtom neutrofilov v lamina propria žalúdočnej sliznice, vrátane tých, ktoré prenikajú do bazálnej membrány a stávajú sa intraepiteliálnymi, a tiež vstupujú do lúmenu žalúdočných jamiek a vytvárajú v nich abscesy. Okrem toho sa v povrchových oblastiach lamina propria stanoví veľký počet plazmatických buniek, často vo forme zhlukov alebo vrstiev, ako aj početné lymfocyty a makrofágy. Intraepiteliálne neutrofily a subepiteliálne plazmatické bunky sú charakteristickým znakom gastritídy spojenej s Helicobacter.

Aktívny zápalový proces môže viesť k zahusťovaniu záhybov žalúdka, ktoré vyzerá ako skorá infiltračná tvorba. Dlho existujúca gastritída spojená s Helicobacter sa môže šíriť do tela a spodnej časti žalúdka a sliznica sa môže stať atrofickou. Často sú prítomné lymfoidné akumulácie, niekedy obsahujúce zárodočné centrá, a môžu to byť lymfoidné tkanivá spojené so sliznicami, ktoré sa môžu transformovať na lymfóm MALT.

d) Klinické príznaky. Okrem histologického vyšetrenia existujú aj iné diagnostické metódy, ktoré dokážu detekovať mikroorganizmy: neinvazívny sérologický test na detekciu protilátok proti H. pylori, analýza stolice; respiračná skúška ureázy založená na schopnosti bakteriálnej ureázy tvoriť amoniak. Pri štúdii biopsického materiálu žalúdočnej sliznice sa uskutočňuje rýchly ureasový test alebo bakteriálna kultúra a bakteriálna DNA sa extrahuje pomocou PCR.

Účinnou liečbou infekcie H. pylori je kombinované použitie antibiotík a liečiv zo skupiny inhibítorov protónovej pumpy. Pacienti s gastritídou asociovanou s Helicobacter sa zvyčajne zotavujú po takejto terapii, avšak v prípade neúplnej eradikácie patogénu alebo reinfekcie sa môže vyskytnúť recidíva ochorenia. Vývoj vakcíny na prevenciu a liečbu infekcie H. pylori je stále v raných štádiách štúdie. Peptický vred, komplikácia chronickej gastritídy spojenej s Helicobacter pylori, je opísaná nižšie.

Gastritída spojená s Helicobacter:
(A) Špirálové špirály Helicobacter pylori sú jasne viditeľné pri impregnácii striebrom podľa Wortin-Starryho metódy.
V povrchovej vrstve hlienu je určený veľký počet mikroorganizmov.
(B) Početné intraepitelové neutrofily, ako aj neutrofily v oblasti lamina propria žalúdočnej sliznice.
(B) lymfoidné zhluky s germinálnymi centrami,
ako aj početné subepiteliálne plazmatické bunky v povrchových častiach lamina propria žalúdočnej sliznice sú charakteristickými znakmi gastritídy spojenej s Helicobacter. Mechanizmy poškodenia (od miernej až po ulceráciu, ktorá môže komplikovať akútnu alebo chronickú gastritídu) a ochranu žalúdočnej sliznice.
Dno vredu predstavuje vrstvy nekrotických buniek, zápalových buniek, granulačného tkaniva a vláknitého tkaniva.
Fibróza, ktorej vývoj vyžaduje určitý čas, sa pozoruje len pri chronických léziách.
NSAID - nesteroidné protizápalové lieky.